時間11月17日上午，世界杯預選賽南美區第5輪，阿根廷男足主場0-2輸給烏拉圭男足，遭遇世預賽首敗的同時，時隔359天再度輸球。本場比賽，梅西沒有進球，也沒有助攻，依然瘋狂搶戲，上半場鎖喉動作逃過紅牌，下半場任意球擊中橫梁，賽後獲評8分，排在全場第一位。

第13分鐘，梅西禁區外圍中路拿球扣過防守球員後，直接遠射被對方門將沒收，這也是阿根廷開場以來的第一腳射門。

第20分鐘，馬克西米利亞諾邊路被羅梅羅放倒後，雙方爆發小沖突，隨後梅西為隊友出頭，直接上前做出奧利維亞鎖喉動作，執法主裁判沒有任何表示。

第41分鐘，烏拉圭打破了場上僵局：比尼亞前場反搶莫利納成功後下底橫傳，阿勞霍跟上爆射破門。

這個失球，是阿根廷在世界杯奪冠之後的首個丟球，連續8場比賽753分鐘不丟一球的紀錄被終結，同時阿根廷首次在世預賽歷史上的主場落後於烏拉圭。

第56分鐘，梅西主罰任意球擊中橫梁之後，皮球直接出了底線，球王彎腰抱頭不敢相信。

在梅西繼續沒有找到比賽狀態之後，阿根廷後防線再度丟球，第87分鐘，努涅斯單刀穿襠破門，幫助烏拉圭2-0鎖定勝局。

數據統計，梅西全場3次射門射正1次，擊中門框1次，丟失球權15次，觸球63次，傳球38次成功率86.8%，關鍵傳球4次，對抗14次成功8次，被犯規5次，獲評8分，全場最高。

根據賽程，梅西將跟隨阿根廷前往客場挑戰巴西，又是一場困難的比賽，如果沒有調整好比賽狀態，世預賽2連敗不可避免。